Nytt fra Nyrekreftforeningen

Målrettet behandling av nyrekreftpasienter (KIT)

By: | Tags: | Comments: 0 | oktober 21st, 2014

Målrettet terapi har medført en betydelig optimisme i behandlingen av NC med spredning. Det har kommet flere medikamenter som hemmer målrettete signalveier for cellevekst, celleproliferasjon og angiogenese i kreftceller (ref.). Disse signalveiene er hyppig påvirket ved NC. I tillegg betraktes NC som en metabolsk sykdom, hvor mTOR-overført celleregulering spiller en sentral rolle. I mange år har man behandlet klarcellet NC med immunmodulerende terapi (interferon), og man har sett langvarige respondere ved bruk av interleukin-2.

Det foreligger altså minst tre hovedmuligheter til å behandle NC systemisk:a) hemming av onkogenetisk overfølsomme signalveier (tyrosinkinasehemming, TKI) og dermed nedregulering av angiogenesen, b) hemming av kreftcellemetabolisme (mTOR-I) og dermed nedregulering av angiogenese og aerob glykolyse, c) reaktivering av immunrespons i det adaptive immunsystemet gjennom terapeutisk vaksine (flerpeptidvaksine, DC-vaksine) og hemming av checkpoint-aktivering (PD-1, PD-L1 blokkering).

Histologisk skiller man mellom klarcellete karsinomer, som er den hyppigste subtypen av NC (75%, kNC), papillære (15%, pNC), kromofobe (5%) og sjeldne former som oftest klassifiseres som ikke-kNC. Det har kommet data som tyder på at kNC også er en histologisk sammensatt gruppe, hvor subgruppene har forskjellig prognose (ref.). Ved ikke-kNC foregår det en konstant evolusjon med identifikasjon av nye undergrupper. pNC deles i to subgrupper, papillær type 1 og papilær type 2, hvor MET genmutasjon finnes i pNC type 1 og fumarat hydratase forandringer ved type 2 pNC (ref.). Sporadiske pNC type 2 forekommer ved translokasjon NC (MITF) hvor TFE3 og TFEB er involvert i translokasjon av kromosomer (ref.). Kromofobe NC har ofte økt ekspresjon av cKIT og RAF (ref.).

Det blir enda mer komplekst når genetiske subtyper re-definerer den histologiske inndelingen. Nyere molekylarbiologisk innsikt har vist at mutasjon i VHL-tumorsuppressor-genet står i 90% av tilfellene bak endringer i signalvei-kaskadene ved klarcellet NC(kNC) og angiogenese. Proteinmutasjoner, translokasjoner knyttes til kromatinoppbyggning og dysfunksjonell cellemetabolisme. tillegg foreligger det betydelig heterogenitet i genetisk make-up i de histologiske subgruppene av NC, både i primærtumor og i dens metastaser (Gerlinger et al.). Mutasjoner som knyttes til BAPI og styrer TORC1 finnes for eksempel ved kNC, men også ved kromofob og pNC (ref.). Kromosom 3p-mutasjoner har blitt utpekt fordi pVHL befinner seg her, men mutasjoner i samme kromosom (BAPI og PBRM1) kan utgjøre opp til 15% av tilfellene, og gir kNC og pKC med sarkomatoid differensering og dårlig prognose. I tillegg har pasienter med ekspresjon av PD1 i stromale T-celler oftere sarkomatoid differensering og mindre effekt av immunterapi (ref.).

Studiene som har blitt gjennomført, hovedsakelig i kNC, stratifiserer pasienter i henhold til en biokjemisk-klinisk algoritme (Hengs-kriteriene), som ikke tar hensyn til genetiske funn. Hengs skiller tre prognostiske grupper, lav, intermediær og høy, ut ifra en 6 poengsum. I denne skår inngår pasientens allmenntilstand, Hb, neutrofile, trombosytter, Calcium, og tid fra diagnose til metastaser. Effekten av TKI er stort sett dokumentert for Hengs god og intermediær risiko pasienter (skår <3) med kNC og sarkomatoid differensering < 20% (ref.).

Til tross for flere medikamentelle behandlingsmuligheter blir sykdomsfritt intervall kortere for hver behandlingssvikt. Kun 20 – 30% av pasientene med avansert metastatisk NC vil være egnet for 3.-linjes systemterapi (ref.) Behandlingen er stort sett tuftet på klarcellet NC (kNC), med robust datamateriale innhentet fra randomiserte fase III-studier (ref.). Derimot mangler man studie-basert grad 1-evidens-for papillære NC (pNC) og terapibeslutninger baserer seg her på retrospektive analyser (ref.). Mange NCs innholder en vesentlig grad av histologisk sarkomatoid differensering. I denne pasientgruppen er behandlingsgrunnlaget for monoklonale antistoffer og små molekyler også dårlig verifisert. Delvis behandles slike svulster med kjemoterapi hentet fra erfaring i sarkombehandlingen (doxurubicin, ifosfamid). Innsikt fra publiserte fase III-studier viser også at førstevalg av terapi i behandlingssekvensen vil være utslagsgivende for utvikling av tumorresistens i hvert enkelt individ. Med andre ord, det finnes ikke noen klasseeffekt av TKI eller mTOR-I-medikamentene som virker likt for alle behandlete pasienter med NC.

Immunmodulerende behandling i kombinasjon med angiogenesehemming har vært utprøvd i fase III forsøk, og kan brukes som førstelinje-behandling ved metastatisk kNC (ref.). Også hos selekterte pasienter oppnås langvarige remisjoner med interleukin-2. Disse funn tyder på en immunfølsom behandlingsside av NC som testes ut i fase III-studie (IMA901) i kombinasjon med en TKI.

TKIs og mTOR-Is byr også på betydelige utfordringer når det gjelder bildediagnostisk responsevaluering. Responskriteriene er laget for kjemoterapi med hjelp av CT-avbildning (RECIST). Det her kommet forbedringer som tar høyde for immuneffekt (irRECIST) og ved bruk av PET-diagnostikk (Choi-kriterier, ref.). Vi har publisert våre erfaringer med hybrid PET/CT og med 18F-Glukose som radiotracer (ref.) Våre data er kongruente med et større materiale publisert fra Khoo et al. (ref.). Det ses høye SUV-opptak ved ikke-respondere før og etter 2-3 måneder med sunitinib-terapi ved kNC. Glut1-transportsystem kunne spesifikt lades med syntetiske metaboliter og en hemmende effekt monitoreres ved hjelp av FDG-PET.

Når man legger til at medikamentene for pasienter med NC har betydelig toksisitet og at klinisk effekt er usikker, er det ikke uvesentlig å påpeke behovet for mer målrettet og pasient-tilrettelagt terapi.

Toksisitet omfatter blant annet hypertensjon, hypotyreose, nyre-og leversvikt, venstre hjerteventrikkelsvikt, perforasjon, blødninger, proteinuri, atypisk pneumoni, hyperglykemi, hand-fot-syndrom, mucositt, fatique, diare, kvalme, blodbildpåvirkning.

I vårt integrative studiekonsept planlegger vi å spørre oss om det foreligger mutasjoner i hver enkelt pasient som kan påvirkes ved hjelp av a) signalstoppende, b) metabolsk hemmende og c) immunmodulerende terapi.

Med vårt prosjekt prøver vi å etterkomme en proaktiv-rettet individtilpasset terapiplan med tanke på terapirespons og toksisitet. Pasienter med avansert NC vil være en optimal pasientgruppe for å veilede behandlingsvalg hos disse, og vi vil studere effekten på behandlingsresistens gjennom biomarkører hentet fra metastaser og blodprøver, som er lett tilgjengelig vev, og som medfører minimal belastning for pasienten.

Vi har i en årrekke forsket på sirkulerende tumormaterie (Lilleby W. et al. 2012, Lilleby W et al. 2003). I samarbeid med grunnlagsforskerne har vi etablert flere forskningsprosjekter som undersøker betydning av biomarkører både prognostisk og predikativt påvist i blod, urin og benmarg av pasienter med kreft.

Immunomagnetiske deteksjonsmetoder har vært brukt for sirkulerende tumorceller isolert fra blod ved NC. Den største publiserte studien påviste CTCs in 81 av 155 pasienter (52.6%) (Bluemke K et al. 2009). CTCs var en prognostisk uavhengig faktor (p=0.01)og korrelerte til lymfeknute invasjon (p<0.001). Dessverre er EpCAM-trekk-metoden ikke validert ved oppfølging, og resultatene er svært varierende (ref.)

You must be logged in to post a comment.